Мария Де Медейрос в кино с 15 лет, училась также в Национальной школе искусств и театра в Лиссабоне, выступала на сцене, в 1984 году уехала во Францию, где продолжила свое обучение и играла в театре.
Первые заметные роли в кино сыграла во французских картинах «Монах и колдунья» (Le Moine Et
La Sorciere , 1987) и «Чтица» (
La Lectrice , 1988), но обратила на себя особое внимание ролью португальской писательницы Анаис Нин в эротической мелодраме «Генри и Джун» (Henry & June, 1990, США) Ф. Кауфмана о запутанных взаимоотношениях американского писателя Генри Миллера со своей женой Джун и их общей подругой, тоже сочиняющей провокационные романы.
Однако по-настоящему Медейрос прославилась в «Криминальном чтиве» (Pulp Fiction, 1994, США) К. Тарантино, хотя первоначально режиссер надеялся снять в новелле с участием Б. Уиллиса французскую актрису И. Жакоб. Но Медейрос, сыграв наивную и даже глуповато-безмятежную жену боксера, с редкостным чутьем актерского ансамбля смогла вписаться в иронически-отстраненную манеру фильма, доводя почти до абсурда крайнюю доверчивость героини и ее кукольно-детское поведение (любопытно, что Уиллис назвал эту особу «маленьким тюльпаном в аду»).
Снималась в разных странах Европы, как правило, в лентах культурной или эстетско-культовой ориентации — «Встреча с Венерой» (Meeting Venus, 1991) и «Божественная комедия» (A Divina Comedia, 1991), «Золотые яйца» (Huevos De Oro, 1993), «Два брата и сестра» (Tres Irmaos, 1994, премия за роль на МКФ в Венеции).